RNAi專(zhuān)家Nature揭示白血病新靶點(diǎn)
來(lái)自美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室、奧地利分子病理研究所及美國(guó)紐約州立大學(xué)石溪分校等處的研究人員利用一種非常規(guī)的RNAi篩選策略在急性骨髓性白血?。?/span>AML）模型小鼠中篩選了一千余個(gè)shRNA，抑制了243個(gè)已知染色質(zhì)的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)蛋白，從而揭示出了AML的關(guān)鍵性作用酶Brd4。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Christopher R. Vakocclose教授和沃森生物科學(xué)學(xué)院Scott W. Lowe教授，Lowe教授是RNAi小鼠模型研究方面的科學(xué)家。
癌癥細(xì)胞利用改變表觀遺傳表現(xiàn)來(lái)驅(qū)動(dòng)其細(xì)胞生長(zhǎng)程序，然而這些表觀遺傳學(xué)改變通常是可逆的，且對(duì)藥物干預(yù)很敏感。于是Lowe等提出了利用這種表觀學(xué)依賴(lài)性來(lái)進(jìn)行干擾的想法。
在這篇文章中，該研究小組基于一種稱(chēng)為RNAi的篩查策略將以核染色質(zhì)已知的243個(gè)表觀遺傳監(jiān)管者為目標(biāo)的1000多個(gè)小發(fā)夾RNA（shRNA）導(dǎo)入到有白血病致病突變的小鼠體內(nèi)。從中，他們篩查出了一個(gè)以Brd4為目標(biāo)的shRNA。研究人員發(fā)現(xiàn)用這個(gè)shRNA抑制Brd4能夠引發(fā)一個(gè)戲劇性的細(xì)胞周期停滯以及標(biāo)志白血病進(jìn)程延遲的白血病細(xì)胞死亡，從而極大地延遲延長(zhǎng)了白血病動(dòng)物模型的生存期。
這一研究發(fā)現(xiàn)促成了冷泉港實(shí)驗(yàn)室研究人員與美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的腫瘤學(xué)家和化學(xué)生物學(xué)家James Bradner博士的合作。Bradner以前研發(fā)了一種針對(duì)Brd4的小型分子抑制劑JQ1。通過(guò)共同努力，研究人員利用JQ1再現(xiàn)了在Brd4 shRNA試驗(yàn)中觀察到的所有抗-白血病的反應(yīng)。對(duì)JQ1在主要人類(lèi)白血病樣本和確立細(xì)胞株中的敏感度的大量評(píng)估顯示，這一化合物對(duì)不同的AML亞型都是廣泛有效的。
進(jìn)一步的研究證實(shí)Brd4抑制有可能是破壞了一個(gè)被認(rèn)為是AML特質(zhì)的細(xì)胞過(guò)程—即白血病干細(xì)胞自我更新異常以及無(wú)法完成分化、或變異的過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)，抑制Brd4可能對(duì)維持白血病干細(xì)胞的Myc的水平及活性造成的影響。研究人員對(duì)此感到異常興奮，因?yàn)檫@表明他們找到了一種能抑制Myc的藥理方式。Myc在很多致癌途徑中都起作用，且在大多數(shù)癌癥中Myc都被解除了管制。
新研究揭示了AML的一個(gè)潛在的藥物靶標(biāo)Brd4，強(qiáng)調(diào)了將RNAi篩查作為藥物研發(fā)平臺(tái)來(lái)鑒定其它類(lèi)型癌癥的藥物靶標(biāo)的潛在可能性。
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