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10月21日,Science子刊《Science Immunology》連發(fā)3篇文章揭示,慢性感染病毒抑制免疫響應(yīng)的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;是Ⅰ型干擾素。他們發(fā)現(xiàn),病毒感染初期,細胞因子Ⅰ型干擾素會過早啟動清除B淋巴細胞的通路,zui終阻斷B細胞對抗病毒的中和性抗體。 |
淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的基本成分,主要包括T淋巴細胞(T細胞)和B淋巴細胞(B細胞)。其中,B細胞通過生產(chǎn)多種抗體,發(fā)揮體液免疫,抵御外來病原物。而T細胞則不合成抗體,通過直接作用行使細胞免疫及免疫調(diào)節(jié)。
絕大多數(shù)病毒感染后,都會啟動B細胞中和性抗體。但是對于少數(shù)引起慢性感染的病毒,例如HIV、乙肝病毒(HBV)以及小鼠淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV),B細胞卻因為某些原因無法啟動抗體保護機制。
為了揭開這些原因的真面目,來自于美國神經(jīng)類疾病和中風(fēng)研究所、意大利圣拉斐爾科學(xué)研究所、瑞士巴塞爾大學(xué)的3支研究團隊分別獨立試驗,發(fā)現(xiàn)小鼠淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)之所以能夠抑制B細胞抗體,得益于Ⅰ型干擾素(IFN-I)的“壞影響”。3篇文章于同一天發(fā)表在《Science Immunology》期刊。
Ⅰ型干擾素的“叛變”
Ⅰ型干擾素原本是參與抗病毒免疫的重要細胞因子,但是卻在面對LCMV病毒時表現(xiàn)出“壞”的一面。
他們發(fā)現(xiàn):病毒感染初期,Ⅰ型干擾素表達量上調(diào),會過早啟動清除B淋巴細胞的通路,從而阻斷B細胞中和性抗體。當(dāng)封鎖Ⅰ型干擾素信號后,B細胞數(shù)量會增加。雖然這3篇研究表明,Ⅰ型干擾素并不會直接作用于B細胞,但是它們會調(diào)控其他不同的免疫細胞參與清除B細胞。
幾十年來,免疫學(xué)家以淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒為模型,用于研究T細胞主導(dǎo)的免疫反應(yīng),因為該病毒會減弱或者延遲B細胞產(chǎn)生抗體的能力??紤]到HIV、HBV等病毒同樣也會抑制抗體,科學(xué)家們選擇以LCMV病毒作為模型,試圖解析病毒持續(xù)感染抑制體液免疫的原因。
其中一支團隊的帶頭人、圣拉斐爾科學(xué)研究所的免疫學(xué)家Matteo Iannacone表示:“3篇研究都證實,Ⅰ型干擾素是‘罪魁禍?zhǔn)?rsquo;。”
《Type I interferon suppresses virus-specific B cell responses by modulating CD8+ T cell differentiation》
美國神經(jīng)類疾病和中風(fēng)研究所的病毒免疫學(xué)家Dorian McGavern帶領(lǐng)團隊以健康小鼠為研究模型,通過注射特異性靶向LCMV病毒的B細胞后發(fā)現(xiàn),LCMV病毒感染的一周內(nèi),B細胞都消失了。
正常情況下,病毒感染初期,機體免疫系統(tǒng)會高表達Ⅰ型干擾素,從而進一步促進B細胞的分化,zui終增加中和性抗體的表達量。McGavern 表示:“Ⅰ型干擾素是敲響免疫警鐘的zui重要因子。”
但是,對于LCMV病毒而言,Ⅰ型干擾素似乎表現(xiàn)出“壞”的一面。當(dāng)研究團隊在感染之前“封鎖”Ⅰ型干擾素受體后,小鼠脾臟內(nèi)B細胞的數(shù)量會急劇上升,促使B細胞表達更多的病毒中和抗體。
McGavern團隊發(fā)現(xiàn),在LCMV病毒感染zui初,CD8+ T細胞會攻擊B細胞。因為通常CD8+ T細胞響應(yīng)病毒感染至少需要一周時間,感染zui初T細胞的反應(yīng)讓研究團隊很意外。但是他們通過反復(fù)試驗,找到了T細胞識別并消滅B細胞的直接證據(jù)。
依據(jù)McGavern的研究,LCMV病毒通過與B細胞表面的受體結(jié)合而入侵B細胞,這些攜帶病毒的B細胞zui終被CD8+ T細胞消滅,從而剝奪了它們中和性抗體的機會。
但是,辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Steven Waggoner表示,LCMV病毒并不會特異性入侵B細胞。所以,目前并不清楚為什么CD8+ T細胞會優(yōu)先攻擊帶有LCMV特異性受體的B細胞。
《Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection》
在這一篇學(xué)術(shù)文章中,巴塞爾大學(xué)的病毒學(xué)家Daniel Pinschewer團隊同樣發(fā)現(xiàn)了LCMV病毒感染初期B細胞被清除的現(xiàn)象。他們證實,B細胞的失活由Ⅰ型干擾素信號介導(dǎo)。而且他們發(fā)現(xiàn),骨髓細胞、樹突狀細胞和T細胞都參與其中。
Pinschewer表示,Ⅰ型干擾素信號涉及眾多下游因子,這可能是多種因素參與的共同結(jié)果。他認為,Ⅰ型干擾素抑制B細胞響應(yīng)抗體免疫的機理可以給其他包括HIV、HBV等病毒感染提供研究的新線索。
Pinschewer強調(diào),Ⅰ型干擾素對于防御病毒至關(guān)重要,所以科學(xué)家們有必要快速找到消除它們負面效應(yīng)的方法,做到“揚長避短”。
《Inflammatory monocytes hinder antiviral B cell responses》
Iannacone團隊給小鼠注射的B細胞都攜帶有熒光標(biāo)記,且這些B細胞都能夠與LCMV病毒或者水泡性口炎病毒(VSV)特異性識別。VSV病毒同樣會引發(fā)強烈的抗體反應(yīng)。
注射B細胞之后,研究人員將LCMV病毒或者VSV病毒通過皮膚感染響應(yīng)的小鼠,并記錄小鼠體內(nèi)B細胞在淋巴結(jié)附近的運動軌跡。
結(jié)果顯示,病毒感染后,兩種B細胞都離開淋巴結(jié)濾泡,與淋巴結(jié)其他區(qū)域的被感染細胞互作。但是,僅僅只有靶向VSV病毒的B細胞會重新返回濾泡,在這一場所它們會繼續(xù)成熟,并中和抗體。而靶向LCMV病毒的B細胞會在濾泡外逗留至少3天,并與附近的單核細胞互作。
zui糟糕的是,單核細胞會分泌一氧化氮合成酶,吞噬掉B細胞。在這一過程中,Ⅰ型干擾素起著關(guān)鍵作用。在缺乏Ⅰ型干擾素受體的小鼠模型中,單核細胞并不會遷移至淋巴結(jié)位置,從而確保B細胞“免于一死”。
與McGavern團隊不同的是,Iannacone團隊并未發(fā)現(xiàn)CD8+ T細胞攻擊B細胞的證據(jù)。相應(yīng)得,McGavern團隊也未報道任何單核細胞吞噬B細胞的結(jié)論。
Iannacone解釋說:“Ⅰ型干擾素對免疫細胞不同的影響可能取決于病毒感染的位置和時間。”