幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是微需氧的細(xì)菌，生存于胃部及十二指腸的各區(qū)域內(nèi)。被巴里•馬歇爾和羅賓•沃倫發(fā)現(xiàn)，兩人因此獲得了2005年的諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。

    幽門螺桿菌在人體中的大量繁殖會(huì)引起胃疼、胃酸、胃潰瘍，碰到天時(shí)地利人和的時(shí)候整出個(gè)胃癌也不是不可能的。它是被人們時(shí)時(shí)嫌棄卻依然處處興風(fēng)作浪的“小強(qiáng)”，如果你不幸遇到它，一定要將它狠狠pia死!!

    既然幽門螺桿菌處處被人們嫌棄，是誰(shuí)在爭(zhēng)奪它呢?經(jīng)小編扒了一圈發(fā)現(xiàn)原來(lái)是SHP1和SHP2。具體什么情況，聽我慢慢道來(lái)。

    目前，胃癌是人類第二大癌癥殺手，尤其在東亞地區(qū)多發(fā)，日本每年約5萬(wàn)人死于胃癌。大部分胃癌由幽門螺桿菌感染導(dǎo)致。研究表明[1]，幽門螺桿菌的細(xì)胞毒素相關(guān)基因A蛋白（cagA蛋白）侵入胃細(xì)胞后，會(huì)和人體內(nèi)一種名為SHP2的酶結(jié)合，引發(fā)胃癌。

    OH, my god! 人體內(nèi)竟然有幽門螺桿菌致癌的幫兇“SHP2”

    SHP2（SH2-containing tyrosine phosphatase 2）是一種由蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶N11（ptpn11）基因編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶，其分子結(jié)構(gòu)由兩個(gè)Src同源區(qū)（N-SH2和C-SH2）、一個(gè)具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化活性功能域、一個(gè)包含多個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)及一個(gè)富含脯氨酸Motif的C端尾巴組成[2]。Higashi等[1]發(fā)現(xiàn)，SHP2可以特異性的結(jié)合絡(luò)氨酸磷酸化的cagA（cagA是幽門螺桿菌的主要致病因子），進(jìn)而活化RAS等信號(hào)通路和啟動(dòng)細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因此，SHP2介導(dǎo)的磷酸化效應(yīng)被認(rèn)為是cagA陽(yáng)性的幽門螺桿菌促進(jìn)胃癌發(fā)生的機(jī)制之一。也就是說(shuō)，SHP2幫助了幽門螺桿菌在人體胃細(xì)胞中安家落戶。

    日本畠山昌則教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)于今年3月在英國(guó)《自然•微生物學(xué)》發(fā)表了一篇文章[3]，文章中指出SHP1酶有助于防治幽門螺桿菌導(dǎo)致的胃癌。小編看完此文之后頭腦里立刻涌現(xiàn)出一連串的疑問(wèn)???

【SHP1真面目】

    蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）也被稱作磷酸酪氨酸磷酸酶1C（PTP1C）、造血細(xì)胞磷酸酶（HCP）及非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPN6），是含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一員，屬于非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶[4]。20世紀(jì)90年代初由華盛頓大學(xué)等研究組相繼分離純化，并成功克隆其cDNA，現(xiàn)已知SHP1基因位于人染色體12p13上，其表達(dá)的SHP1蛋白則由N末端兩個(gè)串聯(lián)在一起的SH2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2），一個(gè)單獨(dú)的中央催化活性區(qū)和一個(gè)在尾部含有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)的C末端組成。SHP1的活性調(diào)節(jié)是影響SHP1蛋白功能的重要方式。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，含有N末端的SH2結(jié)構(gòu)域和中央催化活性區(qū)在分子水平相結(jié)合，抑制了SHP1的活性；當(dāng)含有磷酸化酪胺酰基的多肽和N-SH2結(jié)合后，兩者逐漸解離，SHP1被激活[5]。

【SHP1與SHP2的關(guān)系】

    SHP1與SHP2名字這么相似，他們是什么關(guān)系?是失散多年的兄弟嗎?他們?cè)谟拈T螺旋菌引起的胃癌中的作用截然相反，是由什么導(dǎo)致的呢?

    SHP-2與SHP-1具有相似的分子構(gòu)型，它們的PTP結(jié)構(gòu)域有60%的同源性，這兩種磷酸酶都在N-末端含有兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域，每個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域具有獨(dú)立的磷酸酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)，在C-末端含有一個(gè)磷酸酶區(qū)（同源性下圖更直觀）。盡管SHP-2和SHP-1具有較高的同源性，并且都可以在免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)中表達(dá)，但他們的功能是截然不同的，并且不能夠相互替換，這是因?yàn)樗麄僑H2結(jié)構(gòu)域所識(shí)別和作用的底物是不同的，并且他們的催化結(jié)構(gòu)域也有一定的差異。

圖片來(lái)源于：The Src homology 2 domain tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2: diversified control of cell growth, inflammation, and injury.

【SHP1抑制胃癌的過(guò)程】

    幽門螺桿菌的主要致病因子cagA蛋白質(zhì)如果和SHP1結(jié)合，它的致癌活性就被中和；如果與SHP2結(jié)合，它的致癌活性就會(huì)被激發(fā)。也就是說(shuō)，在感染幽門螺桿菌后，這兩種酶各自發(fā)揮功能的程度會(huì)決定他是否會(huì)患上胃癌[3]。這是SHP1和SHP2在爭(zhēng)奪幽門螺桿菌過(guò)程中上演的兄弟反目的大片嗎?小編我還是迫切希望SHP1能夠贏得戰(zhàn)斗的勝利的。

    聊到這里，我們雖然知道了SHP1這種酶可以抑制幽門螺桿菌引起的胃癌，但是諸多問(wèn)題都還有待回答。

例如：

1.SHP1抑制胃癌的作用機(jī)制尚不清楚；

2.SHP1增強(qiáng)劑藥物有待開發(fā)；

3.SHP1增強(qiáng)劑使用是否會(huì)給是人體新陳代謝紊亂；

4.兄弟大戰(zhàn)競(jìng)爭(zhēng)調(diào)節(jié)機(jī)制是怎樣的；

......等等。

親，這么多的未知問(wèn)題，是不是再一次點(diǎn)燃了您科研的激情?

小編這里準(zhǔn)備好了蛋白和抗體，歡迎您。

SHP1的研究如此意義重大，有需要的小伙伴，您還在猶豫什么呢，趕緊下單搶購(gòu)吧!

參考文獻(xiàn)：

1.Higashi H, Nakaya A, Tsutsumi R, et al. Helicobacter pylori CagA induces Ras-independent morphogenetic response through SHP-2 recruitment and activation [J]. J Biol Chem, 2004, 279(17):17205-17216.

2.Poole AW, Jones ML. A SHPing tale: perspectives on the regulation of SHP-1 and SHP-2 tyrosine phosphatases by the C-terminal tail [J]. Cell Signal, 2005, 17(11):1323-1332.

3.Priya S, Naoko MK, Takeru H. Host SHP1 phosphatase antagonize Helicobacter pylori CagA and can be downregulated by Epstein-Barr virus. Nature Microbiology March 2016.

4.Lorenz U. SHP-1 and SHP-2 in T cells: two phosphatases functioning at many levels [J]. Immunol Rev, 2009, 228:342-359.

5.Wu C, Sun M, Liu L, et al. The function of the protein tyrosine phosphatase SHP-1 in cancer [J]. Gene, 2003, 306:1-12.